免疫治療效果好不好，由腸道菌群說了算？

2016年，美國《Science》雜志將免疫治療評估為年度科學(xué)最大突破。免疫療法為癌癥治療帶來了橫跨多癌種的突破性進(jìn)展；部分晚期患者因此長期生存，甚至臨床治愈，大家都把PD-1抑制劑稱為“抗癌神藥”。然而免疫療法的有效率僅有20%—30%，讓更多患者可以從免疫療法中獲益成了重要課題。

最近發(fā)表在國際頂級期刊《Science》雜志上一項(xiàng)新研究就為我們找到了一個(gè)可以提高PD-1治療療效的方法：糞便微生物群移植（FMT）。

腸菌“暗中相助”，抗癌效率增高

《Science》發(fā)表的一項(xiàng)研究揭示了腸菌與免疫治療之間的關(guān)系。

研究納入了249名患有肺癌、腎癌等癌癥的患者，其中有60名患者因?yàn)楦鞣N感染或者常規(guī)治療接受了抗生素治療。研究觀察發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者使用過抗生素后（抗生素可殺死腸菌），抗PD-1免疫療法的效果變得很差，患者癌癥復(fù)發(fā)的概率更大，存活時(shí)間也更短。

患者療效比較

研究人員進(jìn)一步分析患者免疫療法“響應(yīng)者”和“不響應(yīng)者”腸道細(xì)菌之間的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在響應(yīng)者中，一種被稱作“嗜粘蛋白-艾克曼菌”（簡稱Akk菌），起著不小的作用，能夠極大地影響免疫治療的效果。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論，他們通過糞便移植的方法，把“響應(yīng)者”和“不響應(yīng)者”的患者的菌群分別移植給用抗生素處理過的小鼠。不出所料，只有對免疫療法有響應(yīng)的患者的菌群恢復(fù)了小鼠對免疫療法的應(yīng)答，即原來對免疫療法無效的患者經(jīng)腸菌移植后，再使用免疫藥物起效了。

綜上可知，“嗜粘蛋白-艾克曼菌”（簡稱Akk菌）能夠極大地影響免疫治療的效果。通過腸菌移植（FMT）調(diào)節(jié)恢復(fù)患者腸道菌群，可輔助患者增強(qiáng)免疫療法的療效。

移植了不同腸道微生物的小鼠，對腫瘤免疫療法的反應(yīng)不同。

從以上的試驗(yàn)及結(jié)果報(bào)告來看，通過腸菌移植進(jìn)行改善腸道菌群，確實(shí)可以提高免疫治療的效果。那么，為什么腸菌可以影響免疫療法效果呢？

1.特定菌群可以輔助免疫藥物發(fā)揮作用

腸菌移植可以有效改善癌癥患者腸道菌群，其中一些已證明與抗PD-1應(yīng)答相關(guān)的菌群可以輔助免疫藥物發(fā)揮作用；

2.腸菌移植可增強(qiáng)免疫細(xì)胞活化

腸菌移植可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力，來調(diào)節(jié)免疫抗癌能力，如增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的活化；

3.腸道菌群可調(diào)節(jié)免疫因子降低免疫炎癥

通過調(diào)節(jié)相關(guān)免疫活性因子，如TNF-α、IL-8等，進(jìn)而降低免疫炎癥，提高患者生存質(zhì)量。

關(guān)于腸菌移植對癌癥治療的影響，從2013年美國的研究人員就發(fā)現(xiàn)至今，《Science》、《Cell》、《Nature》等權(quán)威雜志已經(jīng)針對腸菌移植在多個(gè)領(lǐng)域的治療進(jìn)行了重點(diǎn)報(bào)道；截至目前，除了上述的肺癌和腎癌研究，其他團(tuán)隊(duì)在腸癌和黑色素瘤等癌癥腫也發(fā)現(xiàn)腸菌移植可以影響到癌癥的免疫治療效果。

患者體內(nèi)若出現(xiàn)菌群紊亂，如具核梭桿菌、產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌、大腸桿菌等多種細(xì)菌的表達(dá)異常，這些菌類會通過抑制機(jī)體免疫、促進(jìn)炎癥發(fā)生、DNA損傷等方式推動結(jié)直腸癌的發(fā)生；《科學(xué)》雜志發(fā)表的一篇論文進(jìn)一步闡釋了場均與免疫治療的來自VIB-UGent炎癥研究中心和根特大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，Zeb2蛋白的異常表達(dá)會影響腸壁或“上皮細(xì)胞”的完整性，使得細(xì)菌可以通過并引起炎癥，從而導(dǎo)致癌癥進(jìn)展。

來源：《自然腫瘤》（Nature Cancer）

另有研究顯示，特定腸菌可使抗腫瘤免疫細(xì)胞明顯增加，增強(qiáng)機(jī)體抗癌能力，腸菌組成甚至可以用來預(yù)測免疫治療的效果。此外，通過調(diào)節(jié)特異性免疫細(xì)胞的活性，我們也可以抑制癌癥的發(fā)展?？傊?，這些發(fā)現(xiàn)證明了復(fù)雜的免疫和腸菌的相互作用對結(jié)直腸癌的發(fā)展有很大的影響。

2021年2月4日，美國國立癌癥研究所 (NCI) 和匹茲堡大學(xué)希爾曼癌癥中心的研究人員發(fā)表最新研究表明：一些最初對免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療無效的晚期黑色素瘤患者，在接受對該藥物有反應(yīng)的患者的糞菌移植 (FMT) 后，確實(shí)對該藥物產(chǎn)生反應(yīng)。相關(guān)研究已發(fā)表在國際頂級學(xué)術(shù)期刊 《Science》上。如圖。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)在癌癥患者身上證明了，改變腸道微生物組成可以提高免疫治療反應(yīng)。這些數(shù)據(jù)將為腸道微生物組作為癌癥治療靶點(diǎn)的概念提供新的證據(jù)。

腸菌移植，功能更多樣

腸道菌群，家族龐大，同樣管的事情也不少，除了上述提到的可以增敏癌癥免疫治療之外，還要更多功能值得探索。

美國匹茲堡大學(xué)希爾曼癌癥中心和美國國家癌癥研究所研究人員聯(lián)合在世界頂級期刊《Science 》發(fā)文證明了。研究顯示，本來對免疫治療無效的患者在接受健康人群糞便菌群移植后，展現(xiàn)了很好的治療效果，腫瘤患者顯示腫瘤減少或疾病穩(wěn)定持續(xù)了超過一年。

截圖來源：Science官網(wǎng)

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸菌移植可以通過影響藥物的吸收與代謝產(chǎn)生調(diào)節(jié)因子，進(jìn)而影響藥物的毒副作用及治療效果：研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可能通過酶的生物轉(zhuǎn)化等方式，對一些化療藥物的活性有正向或負(fù)向的調(diào)節(jié)，從而改變化療藥物作用。腸道菌群可應(yīng)用于改善由化療藥物引起的腸道菌群失調(diào)與血液系統(tǒng)毒副作用（如貧血、粒細(xì)胞缺乏等）。

腸道菌群讓化療不再是“無用功”，更能把病人從化療的嚴(yán)重副作用中解救出來！真正地為患者找到了希望！

3幫助機(jī)體抵御放療輻射

2020年10月30日，《Science》雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物具有提供防止輻射損傷的保護(hù)的作用。

截圖來源：Science官網(wǎng)

通過研究論證，最終研究發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)中的“攜帶特殊菌群的精英”小鼠，在高劑量輻射環(huán)境下的存活率約為75%，而且疾病的嚴(yán)重程度較輕，而對照組的存活率只有20%。基于這些結(jié)果，研究人員推測腸道菌群可能具有輻射防護(hù)的作用，并且強(qiáng)調(diào)了腸道微生物群是作為宿主防御輻射的主調(diào)節(jié)器的關(guān)鍵作用，能夠保護(hù)造血系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)。

這項(xiàng)研究最終表明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可以促進(jìn)造血發(fā)生以及腸道損傷修復(fù)，從而幫助機(jī)體抵抗輻射引起的損傷和死亡。

我們看到，腸道菌群在腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療中大顯神威，腸道菌群與免疫治療強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手，誕生一個(gè)嶄新的腫瘤治療方法——腫瘤腸道菌群免疫療法，將癌癥這把鋒利的鐮刀在死神的手中奪下，為更多生命帶來希望！我們期待腸道微生物成為新藥新療法的研發(fā)契機(jī)，為腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展提供更多助力。