治療效果差，竟是因?yàn)榭拱┧幈患?xì)菌“吃了”？！

2017年，一項(xiàng)作為刊登在頂級(jí)期刊《科學(xué)》雜志上的重要發(fā)現(xiàn)震驚了世人。某些細(xì)菌可以“吃掉”化療藥物，導(dǎo)致用于殺死癌細(xì)胞的化療藥物全部成為了細(xì)菌的盤中餐，腫瘤卻毫發(fā)無(wú)傷；這一發(fā)現(xiàn)讓人們陷入了疑問：“同一癌種，同樣的治療方案，生存期卻不一樣”是不是就是細(xì)菌在搗亂？為了解決這一問題，我們展開了進(jìn)一步探索。

胰腺導(dǎo)管腺癌發(fā)病率和死亡率幾乎相當(dāng)，五年生存率低，被稱作是“醫(yī)學(xué)史上最頑固的堡壘”；化療藥物——吉西他濱的問世改善了胰腺癌治療的有效率，但絕大多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)耐藥以致治療失敗，原因何在？

2017年，來自全球十大科研機(jī)構(gòu)之一魏茲曼研究所的Straussman教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合哈佛大學(xué)、麻省理工學(xué)院、劍橋大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究者共同發(fā)現(xiàn)：胰腺癌組織內(nèi)存在細(xì)菌，當(dāng)特定細(xì)菌和胰腺癌細(xì)胞一起培養(yǎng)時(shí)，使用10倍于正常劑量的吉西他濱也傷不到胰腺癌細(xì)胞；

為了找出“元兇”，科研團(tuán)隊(duì)花費(fèi)數(shù)年，發(fā)現(xiàn)在使用直徑為0.45um過濾器過濾菌群的培養(yǎng)液之后，吉西他濱起效了，經(jīng)進(jìn)一步分離，終于找到兇手——豬鼻支原體（一種原核微生物）。

當(dāng)研究員在癌細(xì)胞+菌群培養(yǎng)基中加適量的抗生素之后，吉西他濱也起效了。如果把豬鼻支原體注射到小鼠的腫瘤里，該腫瘤就對(duì)吉西他濱產(chǎn)生了耐藥性。經(jīng)過進(jìn)一步的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，具有長(zhǎng)鏈CDD的細(xì)菌才具備讓吉西他濱失效的功能，其中，98.4%的含長(zhǎng)鏈CCD的細(xì)菌屬于γ-變形菌綱，例如大腸桿菌和假單胞菌等。

大腸桿菌K-12可在8小時(shí)內(nèi)「吃掉」所有化療藥物

為了確定人體的胰腺腫瘤內(nèi)是否確實(shí)有類似的細(xì)菌，研究人員檢測(cè)了113個(gè)胰腺癌患者以及20個(gè)正常人的胰腺組織的細(xì)菌DNA、RNA以及脂多糖發(fā)現(xiàn)，76%的胰腺癌細(xì)胞中存在可以消化吉西他濱的細(xì)菌，而正常胰腺細(xì)胞中只有15%存在細(xì)菌。

當(dāng)然，這個(gè)研究的意義不僅僅在于胰腺癌，也不僅僅在于吉西他濱。畢竟吉西他濱已被批準(zhǔn)用于胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌等多種實(shí)體瘤，這些腫瘤也存在耐藥性。

通過研究探索，我們發(fā)現(xiàn)了化療耐藥的“真兇”，那么將其制服使我們下一步需要解決的問題；目前可以從兩個(gè)角度思考，一是直接殺死細(xì)菌；二是阻斷細(xì)菌來源；

目前直接殺死細(xì)菌常用的方式是使用抗生素，而研究人員認(rèn)為，直接使用抗生素不是一個(gè)好選擇。抗生素?zé)o差別地殺傷所有細(xì)菌，會(huì)導(dǎo)致對(duì)人體有益的微生物也不幸被消滅掉。

研究發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)細(xì)菌有兩種來源：

1）細(xì)菌無(wú)時(shí)無(wú)刻不在通過口腔、腸道等部位進(jìn)入我們的血液，大部分細(xì)菌都會(huì)被免疫細(xì)胞消滅掉，極小部分可進(jìn)入腫瘤；針對(duì)這種情況，同樣可以使用抗生素消滅血液中的細(xì)菌，但同樣會(huì)有上述弊端；

2）胰腺與腸道是相通的，所以原本寄居在腸道內(nèi)的細(xì)菌，極有可能沿著胰腺分泌物的通道逆流而上，進(jìn)入胰腺；針對(duì)這種情況，人們無(wú)法阻斷胰腺分泌路徑成了難題，那么我們是否可以利用腸菌逆流而上的行為改變腫瘤細(xì)菌，從而改變治療結(jié)局呢？

MD 安德森迅速開展了試驗(yàn)，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群約占腫瘤細(xì)菌的25%，這意味著，腸道菌群是可以改變腫瘤微生物的。

研究人員將晚期癌癥患者的腸道菌群移植到小鼠體內(nèi)，移植后，改變了70%以上的腫瘤微生物。隨后，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，接受長(zhǎng)期存活者的腸菌移植的患者，其免疫細(xì)胞數(shù)量更多，免疫活化程度更高；這說明，腸菌移植不僅可以改變腫瘤微生物種類，改善化療效果，還可以影響腫瘤環(huán)境來調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力，從而提升治療效果。

腸道菌群是一個(gè)數(shù)量繁多，種類多樣的群體，決定其功能的多樣性，因此也被認(rèn)為是人體的“隱形器官”。經(jīng)科學(xué)探究發(fā)現(xiàn)，腸菌移植不僅可以改變腫瘤微生物，還可以通過助力癌癥放化療及免疫治療，幫助更多患者獲得治療機(jī)會(huì)，提高生存質(zhì)量。

化療可以起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用，但是要保證腫瘤微生物不搗亂，目前發(fā)現(xiàn)腸菌移植可以改變腫瘤微生物，從而保證化療“不白做”。權(quán)威期刊《Scientific Reports》上的一項(xiàng)研究稱，腸菌移植不僅可以增強(qiáng)化療效果，還可減輕化療產(chǎn)生的惡心嘔吐、失眠乏力等副作用，將化療的效用最大程度增加，同時(shí)減輕消極影響，增加患者的耐受性，從而達(dá)到更好的治療效果。

腫瘤免疫治療是通過重新啟動(dòng)并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。然而，腸道菌群也參與了癌細(xì)胞對(duì)免疫治療藥物的敏感性和免疫系統(tǒng)的調(diào)控過程。

2020年8月13日，發(fā)表在國(guó)際重磅期刊《Science》雜志上的一份新研究報(bào)告引起轟動(dòng)，報(bào)告指出，使用腸道細(xì)菌竟然可以讓癌癥免疫治療的有效性提高4倍，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)使微生物療法有可能被納入免疫療法中，從而更好地治療癌癥。

放射療法作為腫瘤患者治療的常規(guī)手段之一，通過破壞癌細(xì)胞的DNA而殺傷腫瘤，還可以促進(jìn)全身免疫和炎癥。不幸的是，放療會(huì)引起一些副作用，如嚴(yán)重口腔粘膜炎和胃腸道損傷可能會(huì)影響治療效果，同時(shí)也破壞了腸道屏障，影響腸道微生態(tài)環(huán)境，引發(fā)炎癥導(dǎo)致黏膜損傷。

在一些臨床研究中，已證明某些特定腸菌有助于預(yù)防與輻射有關(guān)的腸道疾病和腸道腫瘤，通過腸道微生態(tài)菌群建設(shè)可以最大程度降低放療輻射帶來的損傷，快速促進(jìn)調(diào)節(jié)自體微循環(huán)。如，雙歧雙歧桿菌，嗜酸乳桿菌，干酪乳桿菌和含有鏈球菌，乳桿菌和雙歧桿菌屬的制劑可以減輕由輻射引起的腸道毒性，如腹瀉、嘔吐等。

腸菌移植，也可以稱為“糞菌移植”（FMT），是指將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實(shí)現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療。

適應(yīng)癥廣：除了輔助癌癥治療，腸菌移植在治療兒童自閉癥、糖尿病、肥胖癥、抗生素相關(guān)腹瀉、腸易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、功能性便秘、病毒性肝炎等方面均有廣闊的應(yīng)用前景。

越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群在調(diào)節(jié)癌癥發(fā)生和癌癥治療反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。甚至可以說腸道菌群可以改變腫瘤微生物，增強(qiáng)抗腫瘤免疫，抑制腫瘤生長(zhǎng)！同時(shí)，我們有理由相信：不久的將來，腸道菌群也可以作為腫瘤發(fā)生和預(yù)測(cè)癌癥治療反應(yīng)的一種潛在的生物標(biāo)志物，將為癌癥患者開發(fā)基于腸道菌群的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)和治療策略提供新思路。