首個(gè)臨床證據(jù)!糞便移植可助力癌癥免疫治療

糞便移植也稱糞菌移植、腸菌移植。2021年2月5日，美國匹茲堡大學(xué)希爾曼癌癥中心和美國國家癌癥研究所研究人員聯(lián)合在世界頂級期刊《Science 》發(fā)文報(bào)道，腸菌移植可以助力免疫治療。這是首個(gè)證明腸菌移植（FMT）可以增強(qiáng)免疫治療的臨床研究。

治療新策略：轉(zhuǎn)移灶完全消失

報(bào)道中提到一例典型案例：患者竟腸菌移植后腿部病灶完全消失。一名晚期黑色素瘤患者，腿部有大量轉(zhuǎn)移灶，導(dǎo)致無法行走，經(jīng)多種治療后腫瘤無法有效控制；后期嘗試免疫治療后仍無效，絕望之余，聽說糞菌移植可以“恢復(fù)”免疫治療效果，于是抱著試一試的態(tài)度參加了“腸菌移植”試驗(yàn)；

腸菌移植前72小時(shí)口服抗生素，3天后進(jìn)行腸鏡檢查（方案第0天）和進(jìn)行腸菌移植后再誘導(dǎo)抗PD-1治療；進(jìn)行6個(gè)聯(lián)合治療，周期為：給予PD-1藥物輸注（標(biāo)準(zhǔn)劑量的O藥）和維持腸菌移植，每14天一次，直到第90天，期間隨時(shí)跟進(jìn)PET-CT檢查。

結(jié)果卻令人意外又驚喜，患者在經(jīng)腸菌移植后的第67天出現(xiàn)了新發(fā)的轉(zhuǎn)移灶（左腿），但是在治療的第111天左腿病灶開始減少，治療后第201天腿部病灶幾乎完全消失。

腸菌移植+PD1，治療效果翻倍

除上述典型案例外，報(bào)道還介紹了一項(xiàng)II期臨床研究，研究納入15例對所有療法（包括化療、免疫治療等）均無效的晚期或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者；

選擇對免疫治療反應(yīng)良好的糞便提供者，糞便處理后提取菌群，并對上述15例治療無效患者進(jìn)行了腸菌移植聯(lián)合帕博利珠單抗免疫治療；

結(jié)果出人意料，本來對免疫治療無效的患者在接受健康人群糞便菌群移植后，展現(xiàn)了很好的治療效果，6位黑色素惡性腫瘤患者顯示腫瘤減少或疾病穩(wěn)定持續(xù)了超過一年。

總之，本研究證明了難治性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者聯(lián)合腸菌移植和PD-1藥物治療是安全可行的，并且研究數(shù)據(jù)超出研究團(tuán)隊(duì)預(yù)期的30%客觀緩解率，具有重要的潛在臨床意義。

多國證實(shí)：腸菌與免疫“密不可分”

美國得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心等機(jī)構(gòu)的研究人員分析了接受PD-1免疫治療的112名轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的口腔和腸道（糞便）菌群。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在對免疫治療有效和無效的兩個(gè)組別中，患者的口腔菌群沒有顯著差異，但是腸道菌群的多樣性和組成都存在顯著差異；如對免疫治療有效的患者腸道內(nèi)梭菌目、瘤胃菌科、糞桿菌屬等腸道共生菌更豐富，而對免疫治療無效的患者腸道內(nèi)則有更多的擬桿菌目腸道細(xì)菌。

當(dāng)將免疫治療有反應(yīng)的患者腸菌移植到缺乏這些腸道菌群的腫瘤模型小鼠后，研究人員發(fā)現(xiàn)這些小鼠與對免疫治療有效的患者一樣，全身免疫力和抗腫瘤免疫力均顯著增強(qiáng)。

以色列臨床試驗(yàn)則招募了10名PD-1單抗免疫治療無效的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，糞菌捐贈(zèng)者同樣來自具有免疫治療緩解一年以上的黑色素瘤患者。

在經(jīng)過口服萬古霉素和新霉素來破壞患者自身腸道菌群3天之后，臨床醫(yī)生給患者服用腸菌膠囊，隨后注射納武單抗（O藥），之后每兩周進(jìn)行糞菌移植和O藥的聯(lián)合治療，直到90天為止。

結(jié)果顯示，共有3名患者對納武單抗免疫治療產(chǎn)生積極反應(yīng)，其中1名患者為完全緩解，2名患者為部分緩解，3名患者無進(jìn)展生存期均超過6個(gè)月。令人驚喜的是，有2名患者的腫瘤在經(jīng)歷最初的變大之后，很快開始出現(xiàn)肉眼可見的萎縮。

2019年，日本慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院Kenya Honda博士帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)在《Nature》上發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)；從人糞便中分離出可以增加免疫細(xì)胞CD8+T細(xì)胞水平，具有抗腫瘤效果的11株腸道菌；研究人員在給無菌小鼠注射了結(jié)直腸癌細(xì)胞后，又給小鼠體內(nèi)移植了這11種腸道菌株的混合物。

結(jié)果顯示，與其他對照小鼠相比，移植了這11種腸道菌的小鼠癌細(xì)胞的生長很緩慢，證明這11種腸道菌的混合物具有明顯的抑制腫瘤生長的效果！

當(dāng)與PD-1抗體聯(lián)用之后，在20天的觀察期內(nèi)，腫瘤的大小更是幾乎沒有發(fā)生變化，腫瘤得到很好的控制，說明二者聯(lián)合應(yīng)用抗癌效果良好。

中國學(xué)者在《Journal of Thoracic Oncology》雜志上發(fā)表了一篇研究，首次表征了中國人群腸道菌群與免疫治療響應(yīng)之間有明確的關(guān)聯(lián)。

研究分析了使用納武利尤單抗進(jìn)行免疫治療的37名晚期非小細(xì)胞肺癌患者，在治療前收集糞便樣本進(jìn)行分析。免疫治療有效的患者有高水平的長雙歧桿菌、糞便普雷沃氏菌和Alistipes putredinis等，而無效患者中，則是一種沒有鑒定到種的瘤胃球菌屬細(xì)菌。

此外，患者們的腸道微生物多樣性也有不小的差異，響應(yīng)患者的多樣性顯著高于不響應(yīng)的患者。

新技能 腸菌移植 “功能多樣”

除了增敏PD1，糞菌移植在腫瘤治療中還有很多優(yōu)勢。

腸道菌群可能通過酶的生物轉(zhuǎn)化等方式，影響化療藥物的活性。例如，環(huán)磷酰胺是一種常見的化療藥，但耐藥問題一直是困擾著。研究顯示，腸道菌群可以通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)進(jìn)一步提高化療藥物的抗腫瘤療效。助力腫瘤患者化療療效。

與化療一樣，放療也是腫瘤治療中常見的治療手段，但放射治療會(huì)損害人體細(xì)胞，造成嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。

2020年10月30日，Science雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物具有提供防止輻射損傷的保護(hù)的作用。研究顯示，具有特定“防輻射菌群”的小鼠在高強(qiáng)度輻射下存活率vs 普通小鼠：75%：20%，說明腸道菌群可以幫助機(jī)體抵抗輻射引起的損傷和死亡。

腫瘤患者合并艱難梭菌感染的風(fēng)險(xiǎn)較高。糞菌移植可恢復(fù)胃腸道微生物組，對于藥物治療失敗的患者可能是一種有效的治療方法；

相關(guān)調(diào)查顯示，90%以上的復(fù)發(fā)艱難梭菌病例，在接受了糞菌移植的治療后都獲得了臨床治愈。英國一項(xiàng)研究表明：與非達(dá)霉素或萬古霉素這兩種最常用于治療復(fù)發(fā)性CDI抗生素相比，糞菌移植的治療具有更高的治愈率和更低的復(fù)發(fā)率。

骨髓移植（如白血?。┘捌鞴僖浦玻ㄈ绺伟┦腔颊叩囊环N挽救生命的方法，但由于機(jī)體免疫的存在，會(huì)出現(xiàn)移植物排斥反應(yīng)。南卡羅萊納醫(yī)科大學(xué)的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，腸菌移植可以有效降低移植物抗宿主反應(yīng)。

Memorial Sloan Kettering癌癥中心的研究人員表明，糞菌移植是一種安全有效的方法，可以使經(jīng)大量抗生素的癌癥患者恢復(fù)有益的腸道細(xì)菌。

該研究中，患者被隨機(jī)分為兩組：一組接受標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，另一組接受自體FMT。研究人員發(fā)現(xiàn)，自動(dòng)FMT可以在幾天內(nèi)將有益的腸道細(xì)菌恢復(fù)到接近基線水平，從而恢復(fù)患者的消化，免疫和其他基本功能。而標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理組，有益細(xì)菌通常需要數(shù)周時(shí)間才能從抗生素治療中恢復(fù)，使患者處于其他傳染病的風(fēng)險(xiǎn)中，包括艱難梭菌。

安全、有效且易于開展，糞菌移植在腫瘤治療中可謂前景無限，除了增敏PD1，還有很多臨床優(yōu)勢！總之，腸道菌群與腫瘤的發(fā)生，發(fā)展，治療都有著密切的聯(lián)系，越來越多的臨床數(shù)據(jù)支持糞菌移植在腫瘤治療中的應(yīng)用價(jià)值。

無論是助力化療療效，降低放療不良反應(yīng)，增敏免疫治療還是降低腫瘤治療不良反應(yīng)，F(xiàn)MT已經(jīng)成為腫瘤治療未來研究熱點(diǎn)和方向，也讓我們看到了未來利用腸道菌群來對抗癌癥的希望。