移植糞便，他們的癌癥治好了？！

2021年2月，世界頂級(jí)期刊《科學(xué)》上發(fā)表匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和美國(guó)癌癥研究所聯(lián)合發(fā)起的糞便菌群移植聯(lián)合帕博利珠單抗治療黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究。

研究者選取對(duì)所有療法（包括化療、免疫治療等）均無(wú)效的15例患者，將7例免疫治療后長(zhǎng)期生存患者的糞菌移植給無(wú)效患者，進(jìn)行了糞便菌群移植聯(lián)合免疫治療；

結(jié)果出人意料，本來(lái)對(duì)免疫治療無(wú)效的患者在接受健康人群糞便菌群移植后，展現(xiàn)了很好的治療效果：6位黑色素惡性腫瘤患者表現(xiàn)出病情穩(wěn)定或出現(xiàn)了抗腫瘤免疫反應(yīng)，1位患者由于其他原因去世。這是免疫治療單藥和聯(lián)合治療都無(wú)法達(dá)到的效果。

研究成功顯示，糞便菌群移植克服了免疫治療的抗性，借用免疫應(yīng)答良好的宿主腸菌進(jìn)行糞菌移植可以產(chǎn)生令人鼓舞的臨床療效。這樣良好的臨床療效不僅展現(xiàn)在黑色素瘤治療中，還有研究顯示在腸癌免疫治療后也顯示出很好的治療療效。

結(jié)腸炎是免疫治療最常見的不良反應(yīng)之一，發(fā)生率高達(dá)40%。2019年，《自然醫(yī)學(xué)》發(fā)表研究，首次報(bào)道將健康供體的腸道細(xì)菌移植用于免疫治療而導(dǎo)致的嚴(yán)重結(jié)腸炎的患者。

該研究中兩例患者接受腸菌移植治療后，治療后兩周內(nèi)，首例患者的結(jié)腸炎消退；第二名患者在第一次治療后部分恢復(fù)，第二次后完全恢復(fù)。

治療前和治療后的糞便分析顯示，患者的腸道微生物組與治療后的供體最相似?；颊咴谝浦仓竺黠@出現(xiàn)了新的微生物種群，其中包括幾種已知具有保護(hù)性或減輕炎癥性的菌群。

糞便能抗癌？秘密藏在腸道菌群里

糞便移植真的能治病？其實(shí)能治病的并不是糞便，而是糞便中的腸道菌群。腸道不僅是人體的重要的消化器官，同時(shí)也是最大的免疫器官，而腸道微生物群落定居于人體腸道之中。一個(gè)健康人的腸道內(nèi)約超過(guò)1000種菌，總數(shù)達(dá)到100萬(wàn)億左右。腸道菌群參與維持腸道的正常生理功能和機(jī)體免疫功能。

正常情況下，它們與人類和平共處。在某些異常情況（比如免疫異常，大量抗生素使用，腫瘤等等）下，體內(nèi)平衡遭到嚴(yán)重破壞，就會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)。腸道菌群的失調(diào)會(huì)引起或加重某些疾病，這些疾病叫做“腸道菌群紊亂相關(guān)性疾病”。

而更為重要的是，人體腸道菌群失衡對(duì)腫瘤發(fā)生、藥物治療起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂的小鼠使用抗腫瘤免疫治療及化療藥物，藥物的效果明顯降低，而只有通過(guò)腸道細(xì)菌激活炎癥反應(yīng)后抗腫瘤藥物才能夠最大地發(fā)揮效應(yīng)。

基于此，將健康個(gè)體糞便中的微生物群移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實(shí)現(xiàn)腸道疾病、癌癥等疾病的治療，將大有所為。

腸菌移植 竟是起源于中醫(yī)？！

腸菌移植的歷史，可以追溯到公元4世紀(jì)：《肘后備急方》有用人糞清治療食物中毒、腹瀉、發(fā)熱并瀕臨死亡的患者的記載——“飲糞汁一升，即活”；

16世紀(jì)，李時(shí)珍《本草綱目》記錄了多種糞便治療疾病的藥方；

20世紀(jì)，首次報(bào)道糞便灌腸用于重度偽膜性結(jié)腸炎患者；康白教授腸菌移植治療腹瀉。Bennet等在The Lancer上首次報(bào)道腸菌移植治療潰瘍性結(jié)腸炎；

2013年，腸菌移植首次寫入了美國(guó)復(fù)發(fā)性艱難梭菌的治療指南；Science和TIME將腸菌移植評(píng)為2013年生物醫(yī)學(xué)的十大突破之一。

2018年，腸菌移植正式寫入中華醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)《炎癥性腸病診斷與治療專家共識(shí)意見》。

2019年，國(guó)家《生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)臨床應(yīng)用管理?xiàng)l例（征求意見稿）》將腸菌移植列為中低風(fēng)險(xiǎn)生物醫(yī)學(xué)新技術(shù)。

2020年和2021年，腸菌移植治療癌癥成為研究熱點(diǎn)，越來(lái)越多的研究證據(jù)支撐了糞菌移植在腫瘤治療中的應(yīng)用價(jià)值。

腸道菌群，可針對(duì)多癌種發(fā)揮作用

除了上文提到黑色素瘤和結(jié)腸癌的案例，腸菌移植在各癌種中都具有很好的臨床應(yīng)用價(jià)值：

法國(guó)的Guido Kroemer教授與Laurence Zitvogel 教授的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者使用抗生素后，PD-1/L1藥物的治療效果就變得很差。

通過(guò)對(duì)肺癌和腎癌患者的取樣分析，研究人員發(fā)現(xiàn)無(wú)法從免疫療法中受益的患者，體內(nèi)缺乏名為Akkermansia muciniphila 的細(xì)菌。隨后，研究者利用糞便移植的方法在小鼠身上做實(shí)驗(yàn)證明了這種細(xì)菌的益處，從而清楚地支持了腸道微生物對(duì)于PD1免疫療法的重要性。

2021年 1 月 6 日，Cancer Discovery 發(fā)表研究[4]顯示，在小鼠模型中，一種通常與結(jié)腸炎和結(jié)腸癌有關(guān)的微生物 —— 產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌 (ETBF) 可以在乳腺和腸道定殖。這類微生物可以迅速誘導(dǎo)乳腺上皮增生，并促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移進(jìn)程。研究提示，通過(guò)調(diào)節(jié)菌群可以一定程度阻止乳腺癌的發(fā)生。

腸-肝軸指腸道(包括其中的微生物)與肝臟兩者的相互作用。這種相互作用通過(guò)血行途徑，將腸道中的物質(zhì)通過(guò)門靜脈帶到肝中，而腸菌移植可改善晚期肝硬化患者抗生素引起的微生物失調(diào)。

此外，腸菌移植可提高晚期肝硬化患者的認(rèn)知能力，改善生活質(zhì)量。鑒于治療慢性肝病的成功，腸菌移植對(duì)肝癌患者的益處值得關(guān)注。

胰腺癌的預(yù)后不佳與梭桿菌相關(guān)，提示口腔微生物群有可能作為胰腺癌的無(wú)創(chuàng)性和特異性臨床診斷標(biāo)志。胰腺導(dǎo)管腺癌患者糞菌可加速無(wú)菌小鼠的腫瘤進(jìn)展，表明基于微生物群的方案可能有助于胰腺癌的治療。

胃癌的發(fā)生與幽門螺桿菌、胃腸鏈球菌等細(xì)菌密切相關(guān)。幽門螺桿菌1型致癌株表達(dá)細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（CagA）蛋白并直接注入宿主細(xì)胞質(zhì)，調(diào)節(jié)β-catenin信號(hào)通路以驅(qū)動(dòng)胃癌發(fā)生。提示腸菌移植在胃癌治療中具有巨大的應(yīng)用潛力。

腸道菌群移植，也稱糞便移植或糞菌移植。主要是通過(guò)從健康人的糞便中分離有益的微生物，通過(guò)引入健康的微生物群落來(lái)重置患者失調(diào)的腸道菌群，使其恢復(fù)健康或達(dá)到治療疾病的目的。

移植步驟包括：

1.提取健康人群貢獻(xiàn)的一份糞便樣本；

2.將糞便樣本進(jìn)行糞菌分離、提純處理后，得到腸菌懸液

3.將獲得并處理好的腸菌懸液，通過(guò)鼻腸管等方式移植到患者體內(nèi)。

看似簡(jiǎn)單的操作，但實(shí)際上并不簡(jiǎn)單，比如供體的挑選。一份合格的樣本各方面都要完美，要經(jīng)過(guò)層層的篩選，就像選一名飛行員一樣，精益求精。

貢獻(xiàn)者要經(jīng)過(guò)問(wèn)卷篩查、當(dāng)面篩查、醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)篩查，甚至還有心理篩查等，從身體到心理都要做好全面的評(píng)估才能“入門”。這還不算完，最后還要經(jīng)過(guò)定期的監(jiān)控篩查，患者在篩查期間若出現(xiàn)不良的生活習(xí)慣，都可能造成樣本不合格。

擊敗癌癥，未來(lái)可期

科學(xué)家已經(jīng)將腸道菌群的組成與幾十種似乎無(wú)關(guān)的疾病聯(lián)系起來(lái)，從抑郁癥到肥胖癥。在癌癥和免疫疾病等領(lǐng)域，調(diào)整腸道微生物組來(lái)提高療效更是熱門研究方向，多篇研究證實(shí)腸菌移植的確有助于腫瘤治療的進(jìn)行。