最新發(fā)現(xiàn) | 強(qiáng)大抗癌力量，它就藏在你體內(nèi)

大量的研究事實(shí)表明，腸道微生物能在許多方面影響人類，包括疾病、體質(zhì)、性格甚至是壽命。美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)最新研究報(bào)道，糞便移植可以通過(guò)改變腸道菌群來(lái)治療癌癥。

實(shí)錘：糞便移植可以治療腫瘤

以色列的Sheba醫(yī)療中心發(fā)表于在《Science》的一項(xiàng)研究顯示：一些最初未從免疫治療藥物中獲益的患者，在接受糞便樣本后，患者的腫瘤停止生長(zhǎng)甚至縮小。

研究表明：糞便移植對(duì)抗腫瘤有明顯的作用，這是第一個(gè)臨床數(shù)據(jù)表明腸菌移植與癌癥的關(guān)系。

另一個(gè)團(tuán)隊(duì)——馬里蘭州貝塞斯達(dá)國(guó)家癌癥研究所人員在會(huì)議上報(bào)告說(shuō)：通過(guò)結(jié)腸鏡檢查給予三名參與者供體糞便，然后給予PD-1藥物，一名患者的腫瘤縮小。

賓夕法尼亞州匹茲堡大學(xué)的腫瘤學(xué)家Diwakar Davar說(shuō)：“兩項(xiàng)研究中的數(shù)據(jù)相似，這表明有一個(gè)信號(hào)，這種方法很有前途。

腸道菌群與癌癥發(fā)生密不可分

正常情況下，成年人腸道菌群數(shù)量為10^13~10^14個(gè)，與人體細(xì)胞總數(shù)相近。腸道微生物、腸道上皮細(xì)胞以及人體免疫系統(tǒng)三者息息相關(guān)，他們之間的相互作用以及平衡與許多疾病有著緊密的聯(lián)系，癌癥也不例外。

隨著研究深入，腸道菌群紊亂對(duì)癌癥發(fā)生的作用正逐漸被闡明。腸菌失調(diào)可以通過(guò)激活致瘤信號(hào)通路、產(chǎn)生有毒代謝物和破壞宿主DNA而誘發(fā)腫瘤或促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

細(xì)菌毒素可直接或間接損傷宿主DNA，當(dāng)DNA損傷超過(guò)宿主細(xì)胞修復(fù)能力時(shí)，會(huì)發(fā)生細(xì)胞死亡或癌變；

細(xì)菌代謝導(dǎo)致致癌產(chǎn)物的形成，如芳香胺和來(lái)自膽汁酸和蛋白質(zhì)的硫化物，或來(lái)自酒精的乙醛；

信號(hào)通路的改變導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)失調(diào)、干細(xì)胞樣特征的獲取和細(xì)胞極性丟失，激活參與致癌的通路刺激促炎癥的發(fā)生；越來(lái)越多的證據(jù)表明當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí)，腸道微生物的多樣性也會(huì)減少，進(jìn)而增加了結(jié)直腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。例如，類桿菌在腸內(nèi)的增加具有致癌作用，研究證明大腸癌患者類桿菌、梭菌和梭桿菌等較正常人高。

在癌變的細(xì)胞中，微生物會(huì)影響結(jié)直腸癌患者機(jī)體的免疫細(xì)胞。例如，具核梭桿菌會(huì)產(chǎn)生一種特殊的蛋白質(zhì)參與到 T 細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的免疫受體中從而阻斷免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒作用，形成惡性腫瘤。

另外，腸道菌群還會(huì)影響癌癥的治療效果。腸道的細(xì)菌可以經(jīng)胰腺導(dǎo)管進(jìn)入胰腺，胰腺癌的胰腺細(xì)數(shù)量是正常人的 1000 倍，這些細(xì)菌讓胰腺癌的化療藥物吉西他濱失去療效。

腸菌移植成為腫瘤治療“全能黑馬”

糞便菌群移植物助力癌癥免疫治療

腸道菌群移植，也稱糞便移植或糞菌移植。主要是通過(guò)從健康人的糞便中分離有益的微生物，通過(guò)引入健康的微生物群落來(lái)重置患者失調(diào)的腸道菌群，使其恢復(fù)健康或達(dá)到治療疾病的目的。

2021 年 1 月 6 日，美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué) Sidney Kimmel 綜合癌癥中心的研究人員在發(fā)表研究稱，腸道內(nèi)的細(xì)菌和病毒群落可以作用于人體免疫系統(tǒng)并對(duì)癌癥患者的化療和免疫治療的效果產(chǎn)生影響。

結(jié)果表明，在接受了糞便移植治療之后，15 名患者中有 6 名患者的腫瘤不再增長(zhǎng)甚至有所縮小。其中一名患者在兩年多后表現(xiàn)出持續(xù)的部分反應(yīng)，而其他4名患者仍在接受治療，一年多沒(méi)有顯示疾病進(jìn)展。

隨后，2021年2月5日，NIH與UPMC希爾曼癌癥中心的研究人員在Science雜志發(fā)表研究稱，腸道中的細(xì)菌和病毒群落可影響免疫系統(tǒng)及其對(duì)化學(xué)療法和免疫療法的反應(yīng)。

研究結(jié)果顯示，在1期臨床試驗(yàn)，對(duì)10名抗PD-1難治性轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者進(jìn)行糞便微生物移植 (FMT) 治療，其中2名患者出現(xiàn)部分緩解，1名患者則完全緩解，腫瘤細(xì)胞幾乎完全消失。

腸菌移植與化療

化療藥物治療是目前治療腫瘤的主要手段之一，這些藥物能作用在腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖的不同環(huán)節(jié)上，抑制或殺死腫瘤細(xì)胞。常用的化療藥物包括烷化劑、抗代謝藥、抗腫瘤抗生素和鉑等重金屬等。化療藥物的主要缺點(diǎn)在于它們?cè)跉[瘤細(xì)胞的同時(shí)，又殺傷正常組織細(xì)胞，造成嚴(yán)重的毒副作用。

腸道菌群通過(guò)免疫調(diào)節(jié)、易位和酶促降解等多種機(jī)制可以調(diào)節(jié)化療藥物的療效。

例如化療藥物環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的免疫激活需要某些細(xì)菌物種的參與，如鼠乳桿菌、約氏乳桿菌、海氏腸球菌和腸道巴恩斯氏菌等。

一些藥物的代謝和生物利用度依賴于它們?cè)谶M(jìn)入血液之前接觸到的各種宿主和微生物產(chǎn)生的酶。例如米索硝唑的硝基還原作用和甲氨蝶呤的代謝均受到腸道菌群的調(diào)節(jié)。

伊立替康是一種用于治療結(jié)腸癌的藥物，是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，它本身是沒(méi)有活性的。它在人體內(nèi)會(huì)被羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN-38，SN-38可在肝臟中通過(guò)尿苷二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)化為SN-38-G而解毒。然而，它在腸道中又可被腸道細(xì)菌產(chǎn)生的β-葡萄糖醛酸酶代謝成SN-38而誘導(dǎo)細(xì)胞毒性。

研究顯示，在存在非致病性大腸桿菌和魏氏李斯特菌的情況下，30種化療藥物中有10種會(huì)由于生物轉(zhuǎn)化而使活性受到抑制，而6種藥物的靶向療效增加。

腸菌移植與放療

放療是利用放射線治療腫瘤的一種方法，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的基因毒性，并已被證明對(duì)局部性腫瘤具有長(zhǎng)久的療效。不過(guò)，放療在治療的同時(shí)會(huì)對(duì)骨髓和上皮細(xì)胞產(chǎn)生明顯的損傷。

從接受放療的患者和實(shí)驗(yàn)小鼠的數(shù)據(jù)中都觀察到腸道菌群被破壞，可引起腹瀉、結(jié)腸炎和骨骼疾病。不過(guò)通過(guò)腸道菌群的移植有望改變和調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)，保護(hù)正常細(xì)胞免受治療損傷。

局部靶向放療可以促進(jìn)免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的腫瘤細(xì)胞毒性和全身免疫反應(yīng)。由于腸道菌群在傳統(tǒng)的抗癌治療策略中參與調(diào)節(jié)免疫原性細(xì)胞毒性，因此在放療介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中也可能存在類似的作用。

一些有益菌可以抑制放療誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。益生菌鼠李糖乳桿菌可以保護(hù)腸道免受放療誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷。其它一些益生菌，比如嗜酸乳桿菌、兩歧雙歧桿菌和某些鏈球菌，在抑制放療導(dǎo)致的細(xì)胞毒性作用的臨床試驗(yàn)中也表現(xiàn)出良好的效果。同樣，頭頸癌患者接受放療治療時(shí)補(bǔ)充短乳酸菌可以降低放療誘導(dǎo)的黏膜炎的發(fā)生率。

另有研究顯示，無(wú)菌小鼠中全身放療誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷降低，可能是由于腸道中一些致病性細(xì)菌的缺乏，因?yàn)樵谝吧托∈笾心c道致病菌可以在放療后立即引起腸道炎癥。

無(wú)菌小鼠中全身放療誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷降低的作用機(jī)制之一可能是血管生成素樣蛋白4（ANGPTL4）的表達(dá)，而腸道菌群可以參與ANGPTL4的表達(dá)過(guò)程，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂蛋白脂酶的活性。

腸菌移植與免疫治療

腫瘤免疫治療是通過(guò)重新啟動(dòng)并維持腫瘤-免疫循環(huán)，恢復(fù)機(jī)體正常的抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而控制與清除腫瘤的一種治療方法。然而，腸道菌群也參與了癌細(xì)胞對(duì)免疫治療藥物的敏感性和免疫系統(tǒng)的調(diào)控過(guò)程。

在免疫治療的實(shí)驗(yàn)小鼠的結(jié)腸腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)沙氏別樣桿菌（Alistipes shahii）的數(shù)量顯著增加，而且與TNF-α的表達(dá)具有強(qiáng)烈的相關(guān)性。口服灌胃沙氏別樣桿菌可促進(jìn)骨髓細(xì)胞表達(dá)TNF-α，表明它通過(guò)影響骨髓細(xì)胞免疫反應(yīng)來(lái)提高免疫治療的效果。

同樣，大量研究也發(fā)現(xiàn)了腸道菌群在基于抑制免疫檢查點(diǎn)的免疫治療療效方面的調(diào)節(jié)作用。比如CTLA4免疫藥物可以延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的生存率，但其作用依賴于腸道微生物來(lái)恢復(fù)T細(xì)胞活性。

PD1/L1藥物被證明對(duì)肺癌患者具有治療效果。補(bǔ)充雙歧桿菌可以提高PD-L1在因腫瘤特異性CD8+細(xì)胞活性升高而導(dǎo)致腸道菌群破壞的實(shí)驗(yàn)小鼠模型中的治療效率。另外，研究人員在患者接受抗PD-1免疫治療以前對(duì)其腸道菌群進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)對(duì)免疫治療有反應(yīng)的患者體內(nèi)，雙歧桿菌和腸球菌更為豐富。

綜上所述，這些研究均表明腸道菌群可顯著影響患者對(duì)抗腫瘤免疫治療的反應(yīng)。

擊敗癌癥，未來(lái)可期

在癌癥和免疫疾病等領(lǐng)域，調(diào)整腸道微生物組來(lái)提高療效更是熱門研究方向，多篇研究證實(shí)腸菌移植的確有助于腫瘤治療的進(jìn)行。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道菌群在調(diào)節(jié)癌癥發(fā)生和癌癥治療反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

癌癥治療效果在很大程度上也與腸道菌群的種類與數(shù)量密切相關(guān)，它們可以影響腸道以及腸道以外組織對(duì)抗癌治療的反應(yīng)。同時(shí)，腸道菌群也可以作為腫瘤發(fā)生和預(yù)測(cè)癌癥治療反應(yīng)的一種潛在的生物標(biāo)志物，將為癌癥患者開(kāi)發(fā)基于腸道菌群的營(yíng)養(yǎng)干預(yù)和治療策略提供新思路。