如果你看過電影《美麗心靈》，你就知道患上精神分裂癥是怎么一回事。
電影的主角約翰納什是一位杰出的數(shù)學(xué)家，但他深受精神分裂癥的困擾。納什會產(chǎn)生非常真實(shí)的幻覺，仿佛有一個虛幻的世界與現(xiàn)實(shí)交織。其中，那個與他暢聊、分享各種思緒的室友查爾斯，便是他幻想出的典型人物。
不但如此，納什還妄想自己在為國家執(zhí)行一項(xiàng)極其重要的間諜任務(wù)。這種妄想讓他全身心地投入到所謂的 “情報(bào)工作” 中，對周圍的真實(shí)世界卻逐漸忽視，并導(dǎo)致他真正的數(shù)學(xué)研究停滯不前。因?yàn)榛糜X和妄想的干擾，納什在社交場合的行為變得很奇怪。他會在和別人交談時(shí)突然走神，好像在聽別人看不到的人說話。納什在患病期間很難區(qū)分現(xiàn)實(shí)和幻覺，這讓他開始懷疑自己的理智，進(jìn)而陷入了一場嚴(yán)峻的自我認(rèn)知危機(jī)。在全球范圍內(nèi)，約有1%的人像納什一樣，飽受精神分裂癥的折磨。這類患者通常在青春期晚期或成年早期就出現(xiàn)幻覺、妄想、思維形式障礙、行為紊亂和緊張癥行為等一系列令人揪心的精神病性癥狀。那么，如此棘手的精神分裂癥，發(fā)病原因到底是什么？盡管科學(xué)家們孜孜不倦地探尋其發(fā)病機(jī)制，然而至今仍未完全洞悉。目前普遍認(rèn)為精神分裂癥的發(fā)病與遺傳因素和環(huán)境因素有關(guān)。但近期研究有了新的發(fā)現(xiàn)，腸道微生物在精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。01
研究表明，與正常人相比，腸道菌群在精神分裂癥患者中表現(xiàn)出不同的組成變化。2024年，重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院國家衛(wèi)生健康委員會腦功能疾病診治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在《Frontiers in psychiatry 》期刊上發(fā)表一篇題為“Alterations of the gut microbiota in patients with schizophrenia.”的研究論文。該研究首次對精神分裂癥患者腸道微生物群變化進(jìn)行全面調(diào)查。研究人員從30項(xiàng)臨床研究中收集的428種差異腸道微生物分類群中，發(fā)現(xiàn)有8種腸道微生物分類群在精神分裂癥患者中數(shù)量持續(xù)增加，同時(shí)，有5種腸道微生物分類群在精神分裂癥患者中數(shù)量持續(xù)減少。- γ-變形菌綱（Gammaproteobacteria）
此前的研究表明，乳酸桿菌豐度的異常升高會導(dǎo)致乳酸的過量產(chǎn)生，從而導(dǎo)致乳酸在大腦中積累。這會破壞線粒體能量調(diào)節(jié)平衡，引發(fā)一系列精神障礙。此外，高豐度的普雷沃氏菌能夠產(chǎn)生IgA蛋白酶，這種蛋白酶會對腸道免疫功能造成損害，從而對大腦產(chǎn)生負(fù)面影響。這些菌屬主要產(chǎn)生丁酸鹽，具有抗炎作用。它們數(shù)量的減少可能導(dǎo)致腸道微生態(tài)失衡，進(jìn)而影響大腦功能。這項(xiàng)研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了腸道微生物群組成在精神分裂癥病理機(jī)制中的潛在作用，特別是抗炎性丁酸鹽產(chǎn)生菌屬的減少和某些機(jī)會性細(xì)菌及益生菌的增加。"微生物-腸-腦軸"在精分發(fā)病機(jī)制中的作用腸道菌群與精神分裂癥發(fā)病的關(guān)鍵部位——大腦，在物理距離上相隔甚遠(yuǎn)，那么它們之間究竟是如何建立起聯(lián)系的呢？這就不得不提及一個極為關(guān)鍵的溝通橋梁——腦-腸軸。腦-腸軸是腸道菌群與大腦之間的雙向信號通路調(diào)節(jié)系統(tǒng)，它與微生物共同構(gòu)成了微生物-腸-腦軸。那么大腦和腸道究竟是怎樣借助微生物-腸-腦軸進(jìn)行信息交流的呢？2022年，發(fā)表在《Clinical Microbiology Reviews》期刊上的一篇綜述，系統(tǒng)性地闡述了微生物-腸-腦軸在腸道與大腦的交流中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。下面讓我們一同深入了解。
腸道與大腦的交流有兩種途徑：首先，大腦和腸道直接通過迷走神經(jīng)（VN）和脊髓中的自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS）這兩條神經(jīng)通路進(jìn)行交流。其次，胃腸道內(nèi)部的腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）也參與了腸道與大腦之間的雙向互動。
細(xì)菌能夠通過迷走神經(jīng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）傳入神經(jīng)元，建立了大腦與腸道微生物群之間的直接聯(lián)系，而迷走神經(jīng)的激活不僅具有抗炎效果，還會對腸道微生物群產(chǎn)生諸多積極的影響，如促進(jìn)有益菌的生長、調(diào)節(jié)菌群平衡等。
腸道微生物群通過多種方式與中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）進(jìn)行交流，包括利用神經(jīng)遞質(zhì)（如多巴胺、GABA、血清素）、神經(jīng)肽、激素和短鏈脂肪酸（SCFAs）等。
研究顯示，腸道微生物不僅影響神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，例如嬰兒雙歧桿菌（Bifidobacterium infantis）通過增加血漿中的色氨酸——血清素的前體物質(zhì)水平，來影響中樞血清素傳遞。而且，一些神經(jīng)遞質(zhì)可以直接由特定的細(xì)菌合成。這無疑進(jìn)一步加深了腸道微生物與大腦之間的聯(lián)系。微生物產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，如維生素和神經(jīng)活性代謝產(chǎn)物，也在調(diào)節(jié)宿主的神經(jīng)生理和免疫反應(yīng)過程中發(fā)揮著重要作用。微生物群和大腦之間通過腸-腦軸（GBA）的分子通信途徑總的來說，基于腸道和大腦之間的神經(jīng)通路和化學(xué)信號，腸道菌群通過微生物-腸-腦軸在精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，猶如一條隱藏在幕后的關(guān)鍵線索，串聯(lián)起了腸道與大腦之間的復(fù)雜關(guān)聯(lián)。腸道菌群與精神分裂癥發(fā)病機(jī)制的關(guān)系如前文所述，腸道細(xì)菌通過多種機(jī)制與中樞神經(jīng)系統(tǒng)互動，如改變微生物群落、刺激免疫系統(tǒng)、通過神經(jīng)通路和代謝產(chǎn)物等。胃腸道微生物不僅能夠合成或模仿神經(jīng)活性化合物，還可以通過短鏈脂肪酸影響大腦功能。這些作用很可能構(gòu)成了腸道菌群導(dǎo)致精神分裂癥發(fā)生的生理基礎(chǔ)。2024年，發(fā)表在《國際精神病學(xué)雜志》的一篇題為“腸道菌群在精神分裂癥中的研究進(jìn)展”的綜述論文，系統(tǒng)性地闡述了腸道菌群在精神分裂癥中的作用。腸道菌群影響精神分裂癥發(fā)生的作用機(jī)制示意圖1腸道菌群影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育
腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是一種對神經(jīng)元的形成、突觸的發(fā)生、突觸可塑性形成、學(xué)習(xí)和記憶等方面起著至關(guān)重要作用的物質(zhì)。研究表明，精神分裂癥患者血清中的BDNF水平明顯低于正常人。天冬氨酸(N—methyl—D—aspartate，NMDA)受體則可通過調(diào)節(jié)神經(jīng)元可塑性，進(jìn)而對學(xué)習(xí)記憶功能產(chǎn)生影響。研究發(fā)現(xiàn)，阻斷NMDA受體功能會誘導(dǎo)出現(xiàn)精神分裂癥樣的精神病性癥狀和認(rèn)知障礙。巧合的是，研究顯示腸道微生物能夠?qū)δX源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和天冬氨酸(NMDA)受體的表達(dá)水平進(jìn)行調(diào)節(jié)。因此，腸道微生物可能通過改變這兩種物質(zhì)的數(shù)量，干擾神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育進(jìn)程，進(jìn)而影響學(xué)習(xí)記憶功能，最終導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)生。腸道菌群構(gòu)成和它們的代謝產(chǎn)物，可以引起細(xì)胞因子、細(xì)胞免疫、體液免疫、黏膜免疫異常，進(jìn)一步造成機(jī)體免疫功能紊亂。而這種免疫功能的紊亂又會通過影響神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和突觸可塑性形成等多種途徑，參與到精神分裂癥的發(fā)病過程之中。例如，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者腸道菌群中的糞桿菌、玫瑰桿菌和丁酸球菌組成紊亂，這與患者血清中的促炎細(xì)胞因子如 IL-1β、IL-6、IL-8 和 TNF-α水平升高密切相關(guān)。由此可見，菌群紊亂可能通過激活免疫細(xì)胞、促進(jìn)促炎細(xì)胞因子的分泌、擾亂機(jī)體免疫平衡等一系列過程介導(dǎo)免疫系統(tǒng)失調(diào)，進(jìn)而誘發(fā)精神分裂癥的發(fā)生。腸道菌群可調(diào)節(jié)腸道色氨酸、5-羥色胺、谷氨酸和7-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)代謝，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、認(rèn)知功能等，并參與精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展。比如，一項(xiàng)研究表明，與健康正常人相比，精神分裂癥患者血清色氨酸、犬尿氨酸和犬尿喹啉酸水平降低，且犬尿喹啉酸水平越低，患者精神分裂癥的持續(xù)時(shí)間越長。這表明，精神分裂癥患者腸道菌群紊亂可通過改變一些神經(jīng)遞質(zhì)水平，進(jìn)而影響神經(jīng)功能，在精神分裂癥的發(fā)病過程中起到重要作用。短鏈脂肪酸(short—chain fatty acids，SCFAs)是由腸道菌群利用腸道內(nèi)難以消化的多糖發(fā)酵產(chǎn)生的，主要包括乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。它們具有調(diào)節(jié)血腦屏障功能、神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)和細(xì)胞因子表達(dá)等重要功能。
腸道菌群可能會改變短鏈脂肪酸的合成，從而誘發(fā)精神分裂癥。例如，一項(xiàng)動物研究發(fā)現(xiàn)，過量攝入短鏈脂肪酸會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)精神分裂樣行為。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的短鏈脂肪酸合成功能發(fā)生了改變。因此，腸道菌群可能通過影響短鏈脂肪酸合成，進(jìn)而對血腦屏障功能、神經(jīng)遞質(zhì)代謝和細(xì)胞因子表達(dá)產(chǎn)生影響，最終誘發(fā)精神分裂癥的發(fā)生。神經(jīng)肽是一類特殊的信息物質(zhì)，能夠調(diào)節(jié)情緒、學(xué)習(xí)與記憶、神經(jīng)發(fā)育等多種生理功能。臨床研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者大腦皮層神經(jīng)肽水平降低，這可能與認(rèn)知功能損傷密切相關(guān)。這意味著，腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)肽的表達(dá)水平，在精神分裂癥的認(rèn)知功能損傷中發(fā)揮重要作用。腸道微生物借助腦-腸軸對大腦神經(jīng)發(fā)育、免疫系統(tǒng)激活、代謝功能等多個方面進(jìn)行調(diào)節(jié)，在精神分裂癥的發(fā)生過程中發(fā)揮著極為重要的作用。然而，它們之間相互作用和相互影響的具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步深入探索。明確腸道菌群在精神分裂癥發(fā)病機(jī)制和病情進(jìn)展中的地位和作用，無疑將為精神分裂癥的預(yù)防和治療開辟全新的策略與思路，為攻克這一疑難病癥帶來新的希望曙光。
