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元奧科普：腸道菌群失衡是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的元兇？

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系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）作為一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，長期困擾著全球數(shù)百萬患者。盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在治療方面取得了進展，但其病因仍未完全明了。而近年來，腸道菌群這一新興的研究方向引起了科研人員的廣泛關(guān)注。越來越多的研究表明，腸道菌群的失調(diào)可能在SLE的發(fā)生和進展中起著至關(guān)重要的作用。那么，腸道菌群如何影響系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)展呢？本文將深入探討這一話題。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡：“自體免疫”的冤家

近年來，研究發(fā)現(xiàn)，SLE不僅與遺傳和環(huán)境因素密切相關(guān)，還與腸道菌群的結(jié)構(gòu)和功能密切相互作用[1]。腸道微生態(tài)的失衡被認(rèn)為是SLE發(fā)病機制中的一個關(guān)鍵因素，越來越多的研究表明，腸道菌群的變化可能通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、引發(fā)慢性炎癥，從而促進SLE的發(fā)生和發(fā)展。

根據(jù)《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》，全球SLE的患病率差異顯著，范圍為0~241/10萬人，中國大陸地區(qū)為30至70/10萬人，男女患病比約為1∶10至12。全球SLE年發(fā)病率為5.14（1.4-15.13）/10萬人，每年新診斷約40萬人。不同地區(qū)發(fā)病率差異較大，例如中亞為1.18（0.16-3.68）/10萬人，中歐為13.74（3.2-31.82）/10萬人[2]。

SLE的全球發(fā)病率

SLE的臨床表現(xiàn)多種多樣，常見癥狀包括蝶形紅斑、關(guān)節(jié)痛、胸膜炎和腎臟損害等。SLE的危害不僅表現(xiàn)在直接的器官損傷，還包括免疫系統(tǒng)的過度激活，導(dǎo)致慢性全身性炎癥。由于SLE需長期治療，且治療過程中可能出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用（如免疫抑制劑的使用導(dǎo)致的感染風(fēng)險），因此其治療費用較高，需要長期醫(yī)療資源支持。因此，SLE的社會負(fù)擔(dān)非常沉重，特別是在發(fā)展中國家。

腸道菌群大作戰(zhàn)：SLE患者的“腸內(nèi)”戰(zhàn)爭

腸道菌群是指棲息在我們腸道中的微生物群落，包括細(xì)菌、真菌、病毒等。腸道菌群不僅在消化吸收、免疫功能等方面發(fā)揮著重要作用，還與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腸道微生態(tài)的平衡與否，直接影響著宿主的健康。近年來的研究表明，SLE患者的腸道菌群與健康人群存在顯著差異。

SLE患者的腸道菌群普遍表現(xiàn)出多樣性減少、某些有益菌群（如雙歧桿菌、乳酸菌）數(shù)量降低，而一些致病性菌群（如變形桿菌、擬桿菌等）則明顯增加。例如，2016年《Nature Communications》上的一項研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者的腸道內(nèi)Firmicutes/Bacteroidetes比值發(fā)生顯著變化，這一變化被認(rèn)為與免疫系統(tǒng)的過度激活密切相關(guān)[3]。

腸道細(xì)菌感染與腸道黏膜免疫

國內(nèi)外研究均表明，腸道菌群失調(diào)可能通過多種機制影響SLE的發(fā)病。2019年美國《JAMA》雜志的一項研究指出，SLE患者中腸道屏障功能受損，導(dǎo)致有害微生物進入血液，激活全身免疫反應(yīng)[4]。2018年北京大學(xué)的研究表明，SLE患者的腸道內(nèi)某些特定菌群的豐度明顯變化，這些變化與SLE的臨床癥狀和疾病活動度密切相關(guān)[5]。

SLE患者的腸道江湖：菌有好“壞”

腸道菌群的失調(diào)在SLE的發(fā)病機制中扮演著重要角色。

研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者的腸道菌群與健康人群相比有顯著差異。具體來說，SLE患者體內(nèi)的Firmicutes（厚壁菌門）、Bacteroidetes（擬桿菌門）、Proteobacteria（變形菌門）等致病菌的比例普遍升高，而Bifidobacteria（雙歧桿菌）、**Lactobacillus（乳酸菌）**等益生菌的數(shù)量則顯著減少[6]。

Firmicutes和Bacteroidetes比例失調(diào)：在SLE患者的腸道中，F(xiàn)irmicutes的數(shù)量相對增多，而Bacteroidetes的數(shù)量減少，這種比例失衡可能與腸道的免疫功能異常以及慢性炎癥密切相關(guān)。特別是Firmicutes中某些特定的類群，如Clostridium屬菌，可能通過產(chǎn)生短鏈脂肪酸影響免疫反應(yīng)，進而促進SLE的發(fā)生。

Proteobacteria的增多：Proteobacteria是一些致病性較強的細(xì)菌門，通常與腸道炎癥相關(guān)。在SLE患者中，Proteobacteria的水平升高，表明其可能在免疫系統(tǒng)過度激活和慢性炎癥中起到了推動作用。

近期，國內(nèi)外的研究也越來越關(guān)注益生菌對SLE的潛在治療作用。益生菌不僅有助于恢復(fù)腸道菌群的平衡，還能通過其代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸）調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)，從而減輕SLE的臨床癥狀。

雙歧桿菌（Bifidobacterium）和乳酸菌（Lactobacillus）：SLE患者腸道中雙歧桿菌和乳酸菌等益生菌的減少可能是導(dǎo)致免疫系統(tǒng)紊亂的原因之一。通過補充這些益生菌，能夠改善腸道健康，促進免疫系統(tǒng)的正常功能，并有可能降低SLE的炎癥反應(yīng)。

雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬

目前小規(guī)模的臨床研究已經(jīng)嘗試使用益生菌治療SLE患者。結(jié)果表明，益生菌治療可以顯著改善患者的免疫功能，降低體內(nèi)的促炎細(xì)胞因子水平，并改善臨床癥狀。然而，益生菌的治療效果仍然存在較大個體差異，需要更多的臨床研究來驗證其長期療效[7]。

國外的研究團隊通過大規(guī)模的隊列研究和動物模型，深入探索了腸道菌群與SLE之間的關(guān)系。美國的一項研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者的腸道內(nèi)Firmicutes的增加與抗核抗體（ANA）陽性密切相關(guān)；此外，來自日本的研究表明，特定的腸道菌群變化（如Bacteroides和Lactobacillus的比例變化）與SLE的臨床癥狀嚴(yán)重度呈正相關(guān)[8-9]。

國內(nèi)相關(guān)研究也開始關(guān)注腸道菌群與SLE之間的關(guān)系，數(shù)據(jù)顯示SLE患者的腸道菌群多樣性顯著降低，并且某些特定細(xì)菌群體的豐度發(fā)生了改變。北京大學(xué)和上海華東醫(yī)院的研究者已在動物模型中證實，恢復(fù)腸道菌群平衡能夠顯著減輕SLE小鼠的臨床表現(xiàn)，這為益生菌治療SLE提供了新的思路[10]。

腸道菌群暗中“操控”：SLE發(fā)病的幕后推手

腸道的“漏腸”現(xiàn)象（intestinal permeability increase）是SLE等自身免疫疾病發(fā)生的一個關(guān)鍵因素。腸道屏障的功能受損后，有害物質(zhì)和細(xì)菌代謝產(chǎn)物容易穿過腸壁進入血液，從而引發(fā)免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)。

腸漏微孔

腸道屏障的損害：SLE患者的腸道菌群失調(diào)可能導(dǎo)致腸道屏障功能的受損，這使得腸道內(nèi)的有害細(xì)菌和毒素更容易進入血液循環(huán)。研究表明，腸道通透性增高與SLE患者的臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，尤其是腎臟、皮膚和關(guān)節(jié)等系統(tǒng)的損害。

免疫反應(yīng)的激活：進入血液中的腸道菌群成分可以通過激活宿主的免疫系統(tǒng)，促進自身免疫反應(yīng)。腸道微生物通過TLR（Toll樣受體）等免疫受體與宿主免疫系統(tǒng)相互作用，從而啟動炎癥反應(yīng)，推動SLE的發(fā)生。

腸道菌群不僅通過直接的免疫細(xì)胞激活影響SLE的發(fā)生，還通過其代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸）與免疫系統(tǒng)進行間接的交互作用。

短鏈脂肪酸（SCFAs）：SCFAs是腸道菌群發(fā)酵纖維素等碳水化合物的產(chǎn)物，對免疫系統(tǒng)有顯著的調(diào)節(jié)作用。研究表明，SLE患者體內(nèi)SCFAs的水平較低，可能導(dǎo)致免疫反應(yīng)的失控。SCFAs能夠通過增強調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的功能，抑制過度的炎癥反應(yīng)，起到免疫抑制作用。

短鏈脂肪酸的合成示意圖

SCFAs與T細(xì)胞的關(guān)系：SCFAs通過激活GPR43等受體，增強Tregs細(xì)胞的免疫耐受性，減少自體免疫反應(yīng)的發(fā)生。這一機制被認(rèn)為在SLE等自身免疫性疾病的治療中具有重要潛力。

腸道菌群失調(diào)通過多個途徑激活免疫系統(tǒng)，引發(fā)自體免疫反應(yīng)，進而導(dǎo)致SLE的發(fā)生。例如，腸道菌群中的某些致病菌可能通過分泌促炎細(xì)胞因子，如IL-17、TNF-α等，激活宿主的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)對自身組織的攻擊。

自身抗體的產(chǎn)生：研究發(fā)現(xiàn)SLE患者常常伴有抗核抗體（ANA）等自身抗體的產(chǎn)生，這與腸道菌群的變化密切相關(guān)。腸道中的某些細(xì)菌成分可能通過模擬自身抗原，誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對自身組織的抗體，導(dǎo)致SLE的發(fā)生[11]。

腸道菌群的炎癥反應(yīng)：隨著腸道菌群失調(diào)，腸道內(nèi)的炎癥反應(yīng)可能通過血液循環(huán)傳遞到全身，誘發(fā)或加重SLE的臨床癥狀。例如，腸道菌群的變化可能導(dǎo)致局部的腸道炎癥進而引發(fā)全身性的免疫損傷。

美國、德國和以色列的研究人員通過SLE動物模型和人類樣本的對比分析發(fā)現(xiàn)，SLE患者腸道屏障功能受損，導(dǎo)致腸道通透性增加，并伴隨腸道菌群組成的顯著變化，尤其是致病性細(xì)菌（如Firmicutes、Proteobacteria）的增多。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腸道屏障的損傷與菌群失衡密切相關(guān)，促進了有害微生物進入血液，激活全身免疫反應(yīng)，從而加劇SLE的發(fā)生和進展。這些發(fā)現(xiàn)為腸道菌群干預(yù)SLE治療提供了理論支持，恢復(fù)腸道屏障功能并調(diào)整菌群平衡可能成為新的治療方向[12]。

國內(nèi)研究者通過分析SLE患者的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)腸道菌群失衡與免疫系統(tǒng)功能紊亂密切相關(guān)，尤其是腸道－免疫軸功能的失調(diào)，這可能是SLE發(fā)生的一個關(guān)鍵機制。華東醫(yī)院的研究團隊進一步探索了通過調(diào)節(jié)腸道菌群來治療SLE的新方法。初步試驗結(jié)果顯示，恢復(fù)腸道菌群的平衡有望顯著改善SLE患者的臨床癥狀和免疫功能[13]。

腸道菌群在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的發(fā)病中扮演著重要角色。研究表明，恢復(fù)腸道菌群平衡可能成為SLE治療的新方向。未來的研究將進一步探索腸道菌群失調(diào)與SLE之間的因果關(guān)系，尤其是腸道菌群移植的潛力，可能為SLE患者帶來新的治療希望。

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