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世界帕金森日:菌群與帕金森

從1997年開始,每年的4月11日定為“世界帕金森病日”。

帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性病,是造成老年人失能的重要原因。

目前我國(guó)帕金森患者約有362萬(wàn)人,60歲以上患病率1.37%,帕金森患病率不僅隨著年齡增長(zhǎng)而升高,而且正趨于年輕化趨勢(shì)。

越來(lái)越多的證據(jù)表明,腸道微生物群也可能參與了帕金森的發(fā)病,特別是超過(guò) 80% 的帕金森患者會(huì)出現(xiàn)各種嚴(yán)重的胃腸道癥狀,如便秘、惡心和嘔吐。


01
80%帕金森患者腸道菌群紊亂


2015年芬蘭科學(xué)家首先報(bào)道了帕金森病患者腸道菌群紊亂,提示尋找帕金森病患者腸道菌群結(jié)構(gòu)特征可能會(huì)給帕金森病早期診斷分子標(biāo)志物的研究提供一個(gè)方向。


帕金森病的病理改變?cè)从谀c道神經(jīng)系統(tǒng),并且自下而上傳播至中腦黑質(zhì)及大腦皮質(zhì)等中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

這一假說(shuō)為帕金森病和腸道功能紊亂以及腸道菌群的研究奠定了理論基礎(chǔ)。

帕金森病患者中菌群結(jié)構(gòu)失衡的明顯特征是條件致病菌(中性菌)的增加。

其中志賀菌可產(chǎn)生強(qiáng)烈的內(nèi)毒素和神經(jīng)毒素作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成其功能性損傷;

2015年發(fā)表在《Movemont Disorders》一項(xiàng)新的研究成果:他們通過(guò)比較正常人與帕金森(PD)患者腸道微生物成分特征,發(fā)現(xiàn)相比于正常樣本,PD患者腸道微生物群中普雷沃氏菌科的豐度發(fā)生了明顯的下降。這一發(fā)現(xiàn)可能為研究PD的發(fā)生提供了一條非常有價(jià)值的線索。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)帕金森是由于腸道這種特定微生物的缺失而引發(fā)的,那么向患者體內(nèi)補(bǔ)充此種微生物就可能減緩疾病的惡化,甚至阻止疾病的發(fā)生。

02
帕金森發(fā)病機(jī)制
與菌群相關(guān)

#腦-腸軸#

大腦與腸道之間具有緊密的聯(lián)系,腸神經(jīng)系統(tǒng)與腦神經(jīng)系統(tǒng)存在著雙向調(diào)節(jié)系統(tǒng),被稱為“腦-腸軸”。

其中以迷走神經(jīng)的作用最為主要,有研究顯示,切斷小鼠的迷走神經(jīng),小鼠不能產(chǎn)生神經(jīng)和化學(xué)調(diào)節(jié)對(duì)應(yīng)的行為。

由此可見,迷走神經(jīng)在腸道菌群和大腦之間信息傳遞的過(guò)程中有著不可或缺的作用。


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通過(guò)迷走神經(jīng)系統(tǒng),免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)直接或間接改變血腦屏障的通透性影響到神經(jīng)系統(tǒng),進(jìn)而影響大腦功能的執(zhí)行。


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與此同時(shí),中樞神經(jīng)系統(tǒng)可以通過(guò)調(diào)節(jié)腎上腺素能神經(jīng)元影響腸道活動(dòng)和免疫調(diào)節(jié),進(jìn)一步對(duì)腸道菌群的活動(dòng)起到調(diào)控作用。


#腸道菌群的代謝產(chǎn)物#


腸道菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物可能在帕金森?。≒D)患者的發(fā)病中起到關(guān)鍵作用。


當(dāng)腸道菌群失調(diào)時(shí),機(jī)體會(huì)引發(fā)一系列的變化,而且其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致炎癥反應(yīng)在大腦損傷的過(guò)程中起到重要作用。


碳水化合物在腸道內(nèi)被腸道菌群降解成氨基酸、維生素和短鏈脂肪酸(SCFAs)等。


其中短鏈脂肪酸主要是由布特勞氏菌產(chǎn)生的丁酸,既可以保護(hù)腸道菌群,又具有一定調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的功能,在抗炎作用中起到顯著效果。


腸道菌群的紊亂與炎癥的發(fā)生存在著密切聯(lián)系。據(jù)已有研究,帕金森病患者的腸道炎癥反應(yīng)明顯比正常人群增多,可以通過(guò)腦-腸-軸引發(fā)腸神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)炎癥。


大部分帕金森病患者腸道中產(chǎn)生丁酸鹽和抗炎作用的菌群減少,而產(chǎn)生脂多糖的菌群增多。


脂多糖的增加,可引起全身性炎癥反應(yīng);炎癥細(xì)胞因子穿過(guò)血腦屏障后活化小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞,導(dǎo)致神經(jīng)炎癥,改變認(rèn)知、行為及壓力應(yīng)激,最終造成帕金森癥,這表明帕金森病的發(fā)生與可能腸道菌群豐度的改變有關(guān)。


03

調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善帕金森癥狀


針對(duì)微生物-腸-腦軸改善帕金森,通過(guò)腸道菌群移植、益生菌、益生元、健康飲食或健康生活方式改善腸道菌群,以調(diào)節(jié)菌群-腸-腦軸功能,促進(jìn)帕金森恢復(fù),將是未來(lái)一個(gè)很有前景的領(lǐng)域。


#飲食#


隨著飲食的改變,微生物豐度和發(fā)酵產(chǎn)物(如短鏈脂肪酸和植物化學(xué)物質(zhì))的生產(chǎn)會(huì)發(fā)生明顯的變化。飲食還可以影響腸道菌群的組成,通過(guò)腸腦軸影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)活動(dòng)。


其中地中海飲食(mediterranean diet)模式為人們所熟知,它是一種健康的飲食模式,特點(diǎn)是大量的植物性食物,如水果、蔬菜、谷類、豆類、堅(jiān)果、面包,低中量乳制品,以橄欖油為脂肪的主要來(lái)源,低中量的魚和肉,低量紅肉,多用香料代替鹽。


一項(xiàng)病例對(duì)照研究表明,地中海型飲食依從性越高,PD發(fā)生的幾率越低(p=0.010),地中海型飲食評(píng)分越低,帕金森發(fā)病年齡越早(p=0.010)。


堅(jiān)持地中海飲食與前驅(qū)帕金森的低發(fā)病率顯著相關(guān)(p<0.001),地中海飲食評(píng)分每增加一個(gè)單位,前驅(qū)帕金森的患病概率降低2 %(p<0.001),表明地中海飲食模式對(duì)帕金森的益處。


#益生菌#


益生菌已經(jīng)被證明在刺激腸道動(dòng)力和減少胃腸功能障礙方面是有效的。


益生菌具有產(chǎn)生潛在抗氧化劑和生物活性分子的能力,因此能夠減少自由基和氧化應(yīng)激,益生菌可能通過(guò)增加腸道中SCFAs的產(chǎn)生來(lái)改善C反應(yīng)蛋白和氧化應(yīng)激。


益生菌可以通過(guò)增強(qiáng)腸上皮的功能以阻斷病原體、影響免疫炎癥、產(chǎn)生代謝物以發(fā)揮作用等途徑對(duì)宿主的健康狀況有重要影響。


益生菌可能是通過(guò)改變帕金森相關(guān)微生物組成,改善胃腸道功能,從而減少腸道滲漏、細(xì)菌易位和相關(guān)的神經(jīng)炎癥的有力工具。


#腸道菌群移植#


腸道菌群移植可以重建腸道菌群,改變腸道微生物多樣性,全面、廣泛地恢復(fù)腸道異常菌群。


腸道菌群移植對(duì)腸道微生物的調(diào)控可能通過(guò)腸道微生物經(jīng)免疫、內(nèi)分泌、代謝和神經(jīng)途徑影響神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀或進(jìn)展。


研究人員將接受腸道菌群移植治療的正常小鼠的糞便微生物移植到抗生素預(yù)處理的帕金森小鼠體內(nèi),可提高受體帕金森小鼠的多巴胺水平,提示腸道微生物區(qū)系參與了腸道菌群移植對(duì)帕金森的神經(jīng)保護(hù)作用。


目前這種治療方法,有效性已在帕金森癥實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。


小結(jié)


腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)疾病如孤獨(dú)癥、注意力缺陷、多動(dòng)障礙、阿爾茲海默癥、癲癇等疾病中也有研究。


無(wú)論如何,這些研究發(fā)現(xiàn)也為未來(lái)的研究者們指明了方向,為開發(fā)靶向菌群的干預(yù)和治療神經(jīng)疾病提供了重要指導(dǎo)。


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