腸道菌群與帕金森癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

目前帕金森癥的病因和發(fā)病機(jī)制暫不明確，但在過去幾十年的研究指出，由于帕金森癥患者的大腦中釋放多巴胺的神經(jīng)元不斷丟失，導(dǎo)致這些神經(jīng)細(xì)胞調(diào)節(jié)的運(yùn)動(dòng)功能被破壞，出現(xiàn)動(dòng)作遲緩、僵硬、難以控制的震顫等運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。

不過，有臨床和神經(jīng)病理學(xué)證據(jù)表明，帕金森患者除了有上述運(yùn)動(dòng)和神經(jīng)障礙之外，往往還伴有消化道癥狀。根據(jù)這個(gè)“線索”，科學(xué)家們也開始將注意力從神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到我們腸道內(nèi)的“居民”——腸道菌群。

目前，經(jīng)過相關(guān)研究人員開展的實(shí)驗(yàn)研究來看，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了不少可以證明腸道菌群導(dǎo)致帕金森病癥的證據(jù)。

以下面4篇文章為例，詳細(xì)闡述腸道菌群參與帕金森癥的發(fā)病機(jī)制。

01

帕金森癥患者的腸道菌群代謝產(chǎn)物失調(diào)

2018年，Meng-Fei Sun等學(xué)者在《Ageing Research Reviews》上發(fā)表的綜述文章，重點(diǎn)介紹了腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在帕金森癥中的作用。

• 短鏈脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸和戊酸）濃度增加，可導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)；短鏈脂肪酸的代謝產(chǎn)物（醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）發(fā)生變化，可破壞腸道屏障功能并促進(jìn)腸道炎癥；

  
  

• 脂多糖及短鏈脂肪酸的增加，可引起全身性炎癥反應(yīng)；炎癥細(xì)胞因子穿過血腦屏障后活化小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，改變認(rèn)知、行為及壓力應(yīng)激，最終造成帕金森癥。

上述腸道菌群失調(diào)和腸菌代謝產(chǎn)物的改變，在帕金森病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。

02

腸道菌群在帕金森病中的作用機(jī)制

2021年，Zhao-Ji Chen等學(xué)者在《Frontiers》期刊上發(fā)表一項(xiàng)研究論文，重點(diǎn)闡述了腸道菌群在帕金森病中的作用機(jī)制。

學(xué)者回顧當(dāng)前文獻(xiàn)，認(rèn)為腸道菌群在帕金森病中有下述幾種作用機(jī)制：

• 帕金森癥患者的脂多糖增多，可以在體內(nèi)產(chǎn)生強(qiáng)烈的促炎反應(yīng)，促使神經(jīng)膠質(zhì)激活和促炎因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10增加，導(dǎo)致黑質(zhì)致密層多巴胺能細(xì)胞變性和丟失，損傷中樞系統(tǒng)神經(jīng)元；

• 腸道菌群的代謝產(chǎn)物——短鏈脂肪酸，會(huì)影響血腸通透性和血腦屏障，而屏障的破壞又會(huì)導(dǎo)致腸道菌群代謝物向大腦的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腦神經(jīng)炎癥；

• 在研究腸道菌群和帕金森癥機(jī)制的過程中，學(xué)者在研究中還“意外”發(fā)現(xiàn)，帕金森患者的腸道菌群多樣性與健康人存在明顯差異，尤其是乳酸桿菌科和疣微菌科等菌群的豐富度增高，而毛螺菌科等抗炎菌數(shù)量很低。

對(duì)此學(xué)者認(rèn)為，某些致病菌會(huì)增加帕金森患者體內(nèi)的內(nèi)毒素，促進(jìn)體內(nèi)炎性細(xì)胞因子的釋放，并隨著血液循環(huán)通過血腦屏障，進(jìn)一步誘發(fā)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)死亡。

03

帕金森癥中的腸道菌群對(duì)線粒體功能障礙的影響

2021年，YIxuan Liang等學(xué)者在《Molecular Neurobiology》期刊上發(fā)布一項(xiàng)研究，文中總結(jié)了帕金森發(fā)病機(jī)制與腸道菌群、線粒體功能障礙之間的關(guān)系，以及腸道菌群影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和線粒體功能的可能途徑。

• 帕金森癥與腸道菌群：在病理生理?xiàng)l件下，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致艾克曼菌增加，短鏈脂肪酸等代謝產(chǎn)物增加，會(huì)促進(jìn)α-突觸核蛋白積累并加重帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀；

• 帕金森癥導(dǎo)致線粒體功能障礙：過度表達(dá)α-突觸核蛋白會(huì)激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放促炎因子，而促炎因子到達(dá)大腦會(huì)誘導(dǎo)線粒體功能障礙。

• 腸道菌群轉(zhuǎn)化成不同代謝產(chǎn)物和神經(jīng)遞質(zhì)，包括短鏈脂肪酸、5-羥色胺、煙酰胺，膽汁酸等，到達(dá)腸道黏膜下層，并依次進(jìn)入腸肝循環(huán)、肺循環(huán)和體循環(huán)，最終到達(dá)大腦。
  

圖：腸道和大腦之間的兩條主要雙向信息交流途徑

由上述內(nèi)容可見，腸道菌群代謝物確實(shí)能夠影響線粒體功能，干預(yù)并改變了大腦的生理活動(dòng)。

04

腸道菌群在帕金森癥發(fā)病機(jī)制中的作用

2019年，Dongming Yang等學(xué)者在《Frontiers》期刊上發(fā)表了一項(xiàng)研究論文，重點(diǎn)闡述了學(xué)者對(duì)于腸道菌群與帕金森病理學(xué)之間的聯(lián)系。

• 大腸桿菌和拉爾斯頓變形桿菌的豐度增加，脂多糖、促炎細(xì)胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-6 和 IL-1β）水平的增加，以及腸內(nèi)分泌細(xì)胞的激活，均可能會(huì)導(dǎo)致腸道炎癥，進(jìn)一步增加患帕金森癥的風(fēng)險(xiǎn)；

• 腸道菌群失調(diào)，產(chǎn)生的短鏈脂肪酸或脂多糖可引起或加劇大腦中的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激增加，導(dǎo)致帕金森發(fā)?。?/strong>

• α-突觸核蛋白的積累會(huì)影響帕金森患者腸道的肌間神經(jīng)叢和黏膜下叢，導(dǎo)致黏膜炎癥、氧化應(yīng)激，并誘導(dǎo)帕金森樣神經(jīng)病理學(xué)變化。

圖：α-突觸核蛋白從腸神經(jīng)系統(tǒng)到大腦的積累和惡化的示意圖

由上述可見，帕金森的發(fā)病機(jī)制可能是由促炎細(xì)菌的增加或α-突觸核蛋白的積累引起的，也可能是由腸道菌群紊亂誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)引起或加劇的。雖然作者表示，目前還很難確定觀察到的腸道菌群變化是受帕金森癥的影響還是帕金森癥導(dǎo)致了腸道菌群失調(diào)，但可以肯定的是腸道菌群在帕金森的神經(jīng)元損失中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

小結(jié)

正常情況下，腸道菌群與外部環(huán)境保持著動(dòng)態(tài)平衡，并對(duì)人體的健康起著重要作用。一旦平衡被打破，腸道菌群在種類、數(shù)量、比例、定位和生物學(xué)特性上發(fā)生改變，便會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)。

腸道菌群失調(diào)與疾病的發(fā)生發(fā)展也有著很大的關(guān)系，例如本文中提及的帕金森癥。不過，上述研究在證實(shí)腸道菌群與帕金森病之間存在多種關(guān)聯(lián)的同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)了一種有前景治療方式，即通過腸道菌群移植的方式，將健康人體的腸道菌群移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的健康菌群，以達(dá)到治療疾病的目的。

目前這種治療方法，有效性已在帕金森癥實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)疾病如孤獨(dú)癥、注意力缺陷多動(dòng)障礙、阿爾茲海默癥、癲癇等疾病中也有研究。無論如何，這些研究發(fā)現(xiàn)也為未來的研究者們指明了方向，為開發(fā)靶向菌群的干預(yù)和治療提供了一些指導(dǎo)。