動物實驗驗證，腸道菌群影響抑郁癥發(fā)生發(fā)展

抑郁癥致殘率高，自殺風(fēng)險大，是當(dāng)代社會聚焦的健康問題。

深入了解抑郁癥的發(fā)病機(jī)制對治療、控制抑郁癥有重要意義。其誘因復(fù)雜且涉及多器官、多組織聯(lián)合作用，因此需要進(jìn)行大量科學(xué)實驗去研究其機(jī)制。

抑郁癥等精神類疾病的臨床研究受制于技術(shù)的瓶頸和醫(yī)學(xué)倫理的制約，不能在人體進(jìn)行研究。為了克服這個問題，科研工作者建立了各種動物模型來研究抑郁癥，同時動物實驗研究技術(shù)成熟、操作便捷，優(yōu)勢也相對突出。

抑郁癥動物模型主流造模方法多以慢性應(yīng)激作為基礎(chǔ)手段，其造模過程與人類心理疾病發(fā)生過程相似，以大鼠、小鼠為載體所構(gòu)筑的實驗?zāi)Ｐ驼贾鲗?dǎo)地位。

以下四篇文獻(xiàn)，利用抑郁癥小鼠模型，研究腸道菌群在抑郁癥發(fā)病過程中的作用。證明了腸道菌群紊亂能誘發(fā)抑郁癥發(fā)生；并且在接受健康者腸道菌群移植（FMT）后，抑郁癥動物出現(xiàn)癥狀緩解的現(xiàn)象。

01

腸道菌群移植（FMT）改善抑郁癥癥狀

2021年，Jingjing Rao等人在《Journal of Psychiatric Research》雜志發(fā)表了一項研究。該研究利用慢性不可預(yù)測且輕度刺激（CUMS）誘導(dǎo)大鼠出現(xiàn)抑郁樣行為，并對其進(jìn)行為期14天的腸道菌群移植（FMT）治療，之后評估行為和神經(jīng)炎癥的改變。得出以下結(jié)論：

• 5-羥色胺（5-HT）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)水平調(diào)節(jié)情緒的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)和信號分子。CUMS組5-HT表達(dá)顯著降低，F(xiàn)MT組5-HT表達(dá)顯著上調(diào)。表明5-HT的降低是抑郁癥的高危因素，而FMT可以恢復(fù)5-HT水平，緩解抑郁癥。

• 促炎細(xì)胞因子參與抑郁癥的病理生理的改變。與正常對照組相比，CUMS應(yīng)激小鼠的TNF-α、IL-1β和IL-6水平顯著升高；FMT治療抑制了CUMS誘導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子（IL-1β和TNF-α）的分泌。抑郁癥患者炎癥水平高于常人，而FMT后能有效降低炎癥，減輕抑郁癥狀。

  
  

• NLRP3炎性小體能明顯加重抑郁癥狀，而FMT治療可以抑制NLRP3炎性小體激活，表明FMT可能是通過抑制NLRP3炎性小體激活改善抑郁癥癥狀。

根據(jù)以上結(jié)果，可以得出結(jié)論：FMT通過抑制NLRP3炎性小體的活化，抑制促炎細(xì)胞因子釋放，從而抑制炎癥發(fā)生，最終表現(xiàn)為神經(jīng)遞質(zhì)分泌升高，改善抑郁癥癥狀。

02

接受抑郁癥小鼠腸道菌群移植的小鼠，發(fā)生何種改變？

2019年，Nannan Li等人在《The International Journal on the Biology of Stress》雜志發(fā)表了一項研究。該研究利用輕度刺激（CUMS）構(gòu)建抑郁小鼠模型，并將抑郁小鼠的腸道菌群移植入健康小鼠腸道內(nèi)。觀察接受腸道菌群移植的小鼠的改變。主要得出以下結(jié)果：

• 與對照組小鼠相比，CUMS小鼠的變形菌和疣狀菌數(shù)量更多，而有益細(xì)菌如雙歧桿菌科和乳酸桿菌科的數(shù)量顯著減少。

  
  

• 接受CUMS小鼠腸道菌群移植的受體小鼠，活動欲望下降，體重減輕，表明抑郁小鼠的腸道菌群能誘導(dǎo)其他小鼠其出現(xiàn)抑郁癥狀。

  
  

• CUMS小鼠和FMT受體小鼠中乳酸桿菌的相對豐度降低，而阿克曼氏菌的相對豐度增加，乳酸桿菌抑制細(xì)胞因子IFN的表達(dá)，阿克曼菌促進(jìn)IFN的表達(dá)，兩者比例失調(diào)導(dǎo)致海馬體出現(xiàn)炎癥，影響正常功能，最終誘發(fā)抑郁癥。

通過以上結(jié)果可以得出如下結(jié)論：抑郁癥的發(fā)生是由于腸道菌群紊亂引起的；接受抑郁癥小鼠的腸道菌群移植的小鼠同樣產(chǎn)生抑郁癥狀。阿克曼菌和乳酸菌比例升高是抑郁癥患者腸道菌群紊亂的首要標(biāo)志。

03

腸道菌群移植（FMT）通過“微生物-腸-腦”軸緩解抑郁癥狀

2021年，Jingjing Rao等人在《Eur J Neurosci》雜志發(fā)表了一項研究。這項研究利用CUMS法誘導(dǎo)抑郁樣小鼠，接著用正常小鼠的腸道菌群移植入CUMS小鼠中，觀察變化。得出如下結(jié)論：

• 蔗糖偏好實驗是評估小鼠是否有抑郁癥的一種方法。CUMS小鼠蔗糖偏好性降低，而經(jīng)過FMT后，小鼠恢復(fù)蔗糖偏好性。說明FMT能有效緩解小鼠抑郁癥狀。

  
  

• 腸道粘膜損傷會破壞腸道屏障，使毒素進(jìn)入機(jī)體循環(huán)，引發(fā)炎癥，導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生。CUMS小鼠腸道上皮下間隙增寬，部分上皮細(xì)胞死亡，大量炎癥細(xì)胞浸潤，發(fā)生粘膜損傷；經(jīng)FMT后腸道損傷緩解。

  
  

• FMT可以抑制促炎細(xì)胞因子如IL-1β 、TNF-α的表達(dá)，降低海馬體炎癥，恢復(fù)海馬體功能，緩解抑郁癥狀。

本篇文章詳細(xì)分析了在抑郁癥患者中，腸道菌群紊亂破壞腸道粘膜完整性，導(dǎo)致海馬體發(fā)生炎癥，影響個體大腦正常功能，造成情緒障礙，引發(fā)抑郁發(fā)生。FMT能通過調(diào)節(jié)“微生物-腸-腦”軸改善抑郁癥狀。

04

抑郁癥患者的腸道菌群移植誘發(fā)受體小鼠抑郁的機(jī)制

2020年，Shuhan Liu等人在《Neuropsychiatric Disease and Treatment》發(fā)表了一項研究。該研究將抑郁癥患者和健康個體腸道菌群移植到無菌大鼠體內(nèi), 接下來評估移植后的大鼠的情感和行為。得出以下結(jié)論：

• HPA軸過度活躍是抑郁癥的重要原因。與接受健康菌群移植組相比，抑郁患者的腸道菌群移植給小鼠后，該組小鼠的HPA軸相關(guān)激素（促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素）水平顯著升高，表明抑郁患者的腸道菌群能導(dǎo)致HPA軸發(fā)生過度活化，增加抑郁癥發(fā)病風(fēng)險。

• 與對照組相比，抑郁患者的腸道菌群移植給小鼠后，該組小鼠海馬神經(jīng)遞質(zhì)（5-HT、多巴胺、去甲腎上腺素）水平減低，說明抑郁患者腸道菌群損害海馬體功能，從而誘發(fā)抑郁癥發(fā)生。

• 炎癥的持續(xù)存在能誘導(dǎo)抑郁癥發(fā)生。與健康者FMT小鼠比較，抑郁患者FMT小鼠TNF-α、IL-6、IL-1水平顯著升高，提示抑郁患者的腸道菌群能誘發(fā)機(jī)體發(fā)生炎癥，促進(jìn)抑郁發(fā)生。

   本篇文章在炎癥、大腦功能和HPA軸三個方面，探討了腸道菌群誘發(fā)抑郁癥發(fā)生的機(jī)制，表明了腸道菌群的紊亂在抑郁癥發(fā)生中的關(guān)鍵作用。

小結(jié)：

從上面四篇文獻(xiàn)可以看出，抑郁癥動物模型都達(dá)到有效性標(biāo)準(zhǔn)，它們模擬臨床抑郁癥的癥狀，并誘導(dǎo)類似于人類的神經(jīng)生物學(xué)變化，為研究抑郁癥提供了有效的手段。以上文獻(xiàn)利用抑郁癥動物模型，深入研究腸道菌群在抑郁癥發(fā)病中的作用，是利用動物模型解決臨床問題的范例。

近年來，利用各種動物模型研究腸道菌群的作用成為回答腸道菌群作用的重要手段，并且我們可以通過動物模型去尋找腸道菌群對其他疾病的影響。